스탠포드 과학자, 부작용 없는 ‘천연 오젬픽’ 발견

BRP라고 불리는 이 분자는 다르지만 관련된 생물학적 경로를 통해 작동하며 뇌의 특정 뉴런 그룹을 활성화합니다. 이는 식욕과 신진대사를 조절하는 보다 정확한 방법을 제공할 수 있음을 시사합니다.

“세마글루타이드가 표적으로 삼는 수용체는 뇌뿐만 아니라 장, 췌장 및 기타 조직에서도 발견됩니다”라고 병리학 조교수 Katrin Svensson 박사는 말했습니다. “이것이 오젬픽이 소화관을 통한 음식의 이동을 늦추고 혈당 수치를 낮추는 등 광범위한 효과를 갖는 이유입니다. 대조적으로, BRP는 식욕과 신진대사를 조절하는 시상하부에서 구체적으로 작용하는 것으로 보입니다.”

이번 연구의 수석 저자인 Svensson은 자연또한 가까운 장래에 인간 임상 시험을 시작할 계획인 회사를 공동 설립했습니다. 이 연구의 주요 저자는 선임 연구 과학자 Laetitia Coassolo 박사입니다.

인공지능이 어떻게 발견을 이끌었나

이 발견은 프로호르몬으로 알려진 대규모 분자 그룹을 분류하기 위해 인공 지능에 크게 의존했습니다. 이러한 분자는 처음에는 비활성이지만 펩타이드라고 불리는 더 작은 조각으로 절단될 수 있으며, 그 중 일부는 뇌와 신체의 신진대사와 같은 과정에 영향을 미치는 호르몬으로 기능합니다.

각 프로호르몬은 다양한 방식으로 분리될 수 있기 때문에 전통적인 실험실 방법을 사용하여 유용한 펩타이드 호르몬을 식별하는 것은 매우 어렵습니다. 연구자들은 정상적인 단백질 분해 중에 생성된 많은 비활성 조각과 이러한 희귀 신호 분자를 구별하는 데 종종 어려움을 겪습니다.

검색 범위를 좁히기 위해 연구팀은 특정 위치에서 단백질을 절단하고 비만과 관련이 있는 프로호르몬 전환효소 1/3이라는 효소에 중점을 두었습니다. 이 과정의 잘 알려진 산물 중 하나는 식욕과 혈당 조절에 도움이 되는 글루카곤 유사 펩타이드 1, 즉 GLP-1입니다. 세마글루티드는 GLP-1을 모방하여 작동합니다.

“펩타이드 예측기”로 수천 명의 후보 식별

연구자들은 전통적인 단백질 분석 방법에 의존하는 대신 Peptide Predictor라는 컴퓨터 도구를 개발했습니다. 이 알고리즘은 20,000개의 인간 단백질 코딩 유전자를 모두 스캔하여 프로호르몬이 펩타이드로 절단될 수 있는 위치를 식별했습니다.

그런 다음 팀은 호르몬의 주요 특징인 세포 외부에서 분비되고 여러 잠재적 절단 지점을 포함하는 단백질로 초점을 좁혔습니다. 이는 추가 테스트에 적합한 373개의 프로호르몬으로 목록을 줄였습니다.

Svensson은 “알고리즘은 우리 연구 결과의 절대적 핵심이었습니다.”라고 말했습니다.

이 단백질로부터 시스템은 2,683개의 가능한 펩타이드를 예측했습니다. 연구자들은 GLP-1을 포함하여 그 중 100개를 선택하여 실험실에서 배양한 뇌 세포에 어떤 영향을 미치는지 테스트했습니다.

강력한 효과를 지닌 작은 펩타이드

예상대로 GLP-1은 뉴런의 활동을 크게 증가시켰습니다. 그러나 단 12개의 아미노산으로 구성된 훨씬 더 작은 하나의 펩타이드는 훨씬 더 강한 반응을 보여 대조 세포에 비해 활동을 10배나 증가시켰습니다.

이 펩타이드는 모분자 BPM/레티노산 유도성 신경 특이적 2, 즉 BRINP2(BRINP2 관련 펩타이드)의 이름을 따서 BRP로 명명되었습니다.

동물 연구에서는 식욕 감소와 지방 감소를 보여줍니다

날씬한 쥐와 미니돼지(쥐보다 인간의 신진대사와 식습관을 더 밀접하게 반영)를 대상으로 테스트했을 때 BRP는 음식 섭취량을 크게 줄였습니다. 수유 전 한 번 주사하면 1시간 이내에 소비량이 최대 50%까지 감소했습니다.

비만 쥐에게 14일 동안 매일 주사를 했을 때 주로 지방으로 인해 평균 3g의 체중이 감소했습니다. 대조적으로, 치료받지 않은 쥐는 같은 기간 동안 약 3g의 체중이 증가했습니다. 치료를 받은 동물들은 또한 포도당과 인슐린 내성이 개선된 것으로 나타났습니다.

중요한 것은 동물의 움직임, 수분 섭취, 불안과 같은 행동 또는 소화에 변화가 나타나지 않았다는 것입니다. 추가 분석을 통해 BRP는 GLP-1이나 세마글루타이드와는 다른 뇌 및 대사 경로를 통해 작동한다는 것이 확인되었습니다.

체중 감량에 대한 보다 목표화된 접근 방식

연구자들은 현재 BRP와 상호작용하는 특정 수용체를 확인하고 BRP가 신체에서 어떻게 기능하는지 더 잘 이해하기 위해 노력하고 있습니다. 또한 사람들에게 효과가 입증되면 더욱 편리하게 사용할 수 있도록 효과를 확장하는 방법도 모색하고 있습니다.

Svensson은 “인간의 비만을 치료할 효과적인 약물의 부족은 수십 년 동안 문제가 되어 왔습니다.”라고 말했습니다. “이전에 우리가 테스트한 어떤 것도 식욕과 체중을 감소시키는 세마글루타이드의 능력과 비교되지 않았습니다. 우리는 그것이 인간에게 안전하고 효과적인지 알아보고 싶어합니다.”

협업 및 자금 조달

이 연구에는 버클리 캘리포니아 대학교의 과학자들이 참여했습니다. 미네소타 대학교; 그리고 브리티시 컬럼비아 대학교. 자금은 국립 보건원(교부금 R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 및 GM113854)과 여러 스탠포드 프로그램, 미국 심장 협회, 칼스버그 재단 및 Wu Tsai Human Performance Alliance에서 나왔습니다.

Svensson과 Coassolo는 대사 장애를 위한 BRP 펩타이드 관련 특허의 발명자로 등재되어 있으며 Svensson은 Merrifield Therapeutics의 공동 창업자입니다.